Die Gründung des Museums geht auf eine Initiative von geschichtsbewussten Bayreuther Bürgern zurück, die gegen Ende des 19. Jahrhunderts zu Recht befürchteten, dass immer mehr historische Dokumente vernichtet und verschleudert würden. Bis etwa 1930 kamen die meisten Objekte als Schenkungen in die Sammlung, deren Schwerpunkt von Anfang an die markgräfliche Epoche war.
Ein großes Problem war stets die Unterbringung. Hundert Jahre lang musste sich das Museum mit wechselnden unzulänglichen Lokalitäten behelfen, was auch zu Schäden an manchen Stücken führte. Erst im Jahr 1985 beschloss der Stadtrat, das historische Gebäude der alten Lateinschule am Kirchplatz, das damals die Feuerwehr nutzte, zum Museum umzubauen. Seitdem ist die Bayreuther Innenstadt das Zuhause des Historischen Museums. Die Sanierung war wegen des schlechten Bauzustandes aufwändig, doch 1996 konnte das neue Museum eröffnet werden. Konzeption und Gestaltung des Hauses wurden mit dem Bayerischen Museumspreis ausgezeichnet.
Dem Umbau lag das Prinzip zugrunde, die moderne Museumsachitektur
(Dipl.-Ing. Joachim Resch & Dipl.-Ing. Klaus Stiefler) dem noch vorhandenen alten Baubestand unterzuordnen, sie aber optisch deutlich sichtbar zu machen.
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